Gemini 4 Carbon : reconstruire un jeu de référence de pKa pour la découverte de médicaments à partir de données brutes de laboratoire
Eigent
Des données brutes de laboratoire à un jeu de référence pour la découverte de médicaments
Le pKa est le pH auquel une molécule gagne ou perd un proton. Il détermine la façon dont un médicament se dissout, traverse les membranes et se lie à sa cible : c'est donc l'une des premières propriétés que mesurent les chercheurs en découverte de médicaments.
Pour l'instrument, la mesure est une routine. Transformer les enregistrements bruts en valeurs de référence fiables est un travail d'expert. Un analyste qualifié corrige les lectures de l'électrode, ajuste les spectres UV sur toute la gamme de pH, ramène par extrapolation les mesures en méthanol–eau à l'eau pure et décide à quelles séries se fier. Série après série, cela demande beaucoup de temps et de soin.
Nous avons donc confié l'analyse à Gemini 4 Carbon dans Eigent. Un seul brief et 97 fichiers bruts de l'instrument - tous les résultats calculés effacés, sans internet, sans indice - sont devenus un jeu de référence de pKa complet pour 35 composés de type médicament. 99.7 % des mesures individuelles étaient correctes : le meilleur score de tous les modèles que nous avons testés sur cette tâche à ce jour.
Le workflow en un coup d'œil
Un seul brief a suffi pour passer des fichiers bruts à un jeu de référence abouti. Chaque étape a laissé quelque chose que nous pouvions vérifier.
| Étape | Ce qui s'est passé | Ce que cela a produit |
|---|---|---|
| Décoder | Il a compris le format de fichier non documenté de l'instrument et l'étalonnage de son électrode | Le pH et le pH corrigé de chaque lecture |
| Ajuster | Il a ajusté les spectres UV sur toute la gamme de pH, à de nombreuses longueurs d'onde simultanément | Un pKa pour chacun des 291 titrages |
| Extrapoler | Il a ramené les résultats en méthanol–eau à l'eau pure | Un pKa aqueux pour chacune des 97 séries |
| Juger | Il a retenu ou exclu des séries sur la base d'éléments probants - précipitation, spectres erronés, pentes non physiques | Des moyennes par composé issues uniquement de séries fiables |
| Livrer | Il a écrit la réponse et le script qui l'a produite | Le jeu de référence et un seul script d'analyse Python |
| Vérifier | Nous avons noté la réponse et confirmé que l'exécution est restée hors ligne | Des résultats à chaque niveau, et une piste d'audit |
Voici comment Gemini 4 Carbon s'y est pris - y compris là où il a échoué, et pourquoi.
Ce qu'il a livré
- Un jeu de référence de pKa complet - un pKa et une teneur en méthanol pour chaque titrage, un pKa aqueux pour chaque série, et une moyenne, un écart-type et la liste des séries retenues pour chaque composé.
- L'analyse sous forme de code - un seul script Python qui reconstruit toute la réponse à partir des fichiers bruts. Relancez-le et vous retrouvez la même réponse, octet pour octet.
- Un résumé écrit de la méthode - comment les lectures ont été étalonnées, comment les spectres ont été ajustés, comment les séries ont été extrapolées, et quelles séries ont été écartées et pourquoi.
La configuration
- Eigent 1.0.7, dans une seule session en mode Single Agent, avec Gemini 4 Carbon comme modèle.
- Un dossier local ne contenant que les fichiers bruts d'un titreur automatique, une liste des composés avec leurs structures, les constantes physiques des mélanges méthanol–eau et un environnement Python doté des bibliothèques scientifiques habituelles et de RDKit.
- Hors ligne, et en autonomie. Le brief excluait tout accès à internet, et personne n'a répondu aux questions pendant l'exécution. Chaque arbitrage - à quelle série se fier, quel réglage suivre - revenait à l'agent lui-même.
- Uniquement des signaux bruts. Tous les nombres calculés par le logiciel de l'instrument avaient été effacés : rien dans les fichiers ne donnait la réponse.
- Aucune indication de méthode. Le brief décrivait les mesures et ce qu'il fallait rapporter, pas la manière de les analyser. Choisir la physico-chimie faisait partie du travail.
Comment Gemini 4 Carbon a travaillé
Gemini 4 Carbon a traité la tâche dans le terminal, en agent unique, sans aucune intervention humaine. L'exécution s'est déroulée en cinq phases.
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Prise de repères. Il a lu la liste des composés et les constantes d'étalonnage, analysé le XML de l'instrument pour tous les types d'essais, et publié sa première mise à jour de statut : "now analyzing instrument recordings, medium composition, and electrode/UV equations."
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Rétro-ingénierie de l'instrument. Il a déterminé comment le titreur convertit les millivolts de l'électrode en pH, et comment l'étalonnage à quatre paramètres de l'électrode relie cette valeur à la concentration réelle en ions hydrogène. À partir des volumes distribués, il a retrouvé l'algèbre qui sous-tend une constante de composition -
a = 1 + b·(0.2 + 0.025/V)- en concordance avec le fichier à 3 × 10⁻⁵ près. Il a ensuite passé en revue les réglages de l'analyste dans les 97 fichiers : fenêtres de pH et de longueurs d'onde, seuils de turbidité et nombre de transitions. -
Construction et test de l'analyse. Il a construit des ajustements spectraux multi-longueurs d'onde, les a testés sur un composé, puis les a appliqués aux 291 titrages. Il a vérifié sa correction de dilution directement sur des plateaux à espèce unique, et utilisé RDKit pour classer chaque composé comme acide, base ou ampholyte. Il a aussi repéré chaque balayage où l'analyste avait modifié manuellement un réglage - et a suivi ces choix.
-
Un contrôle qualité digne d'un scientifique de laboratoire. Sa deuxième mise à jour de statut : "now examining edge cases, turbid sweeps, multiprotic zwitterions, and outlier runs." Ce qu'il a repéré :
- C21_4 - le composé avait précipité dans l'eau. Les spectres de la série ne concordaient avec ceux des autres séries qu'à 0.20 : il a donc exclu la série de la moyenne du composé.
- C27_1 - un flacon de faible absorbance avec un spectre erroné, repéré en ajustant séparément deux bandes UV.
- C29_2 - une pente d'extrapolation non physique (+200, contre +98 et +114 pour les séries sœurs) : il a donc exclu la série.
- Absorbance négative à 500 nm - attribuée à une bulle d'air dans un spectre de référence.
Il a parcouru la chronologie des expériences du laboratoire et les reprises de janvier–février 2022 pour comprendre pourquoi certains composés avaient des séries supplémentaires. Et il a confronté sa propre méthode à des éléments indépendants : il a comparé l'extrapolation pondérée et non pondérée sur les 15 composés également mesurés directement dans l'eau. La version pondérée donnait l'erreur la plus faible - 0.0604 contre 0.0623 - il l'a donc conservée.
-
Livraison. Il a écrit un seul script d'analyse de 451 lignes, l'a exécuté et a validé le schéma, les types et les plages de valeurs de la sortie.
Au total : 76 appels au modèle et 85 commandes dans le terminal, sans aucun appel en échec ni intervention humaine.
Le résultat
Deux éléments sont apparus dans le dossier : le jeu de référence - 291 titrages, 97 séries et 35 composés - et le script qui l'a construit. Le message final de Gemini 4 Carbon résumait la méthode - composition du milieu et étalonnage de l'électrode, ajustement UV multi-longueurs d'onde, extrapolation aqueuse et sélection des séries - et listait chaque série écartée, avec la raison.
Son score
Nous avons noté la réponse par rapport au jeu de référence, en dehors du dossier de l'agent. L'évaluation est stricte : chaque titrage, chaque série et chaque composé fait l'objet d'un contrôle distinct de type réussite/échec, et un titrage n'est validé que si son pKa se situe dans l'incertitude statistique de l'ajustement de référence et si sa teneur en méthanol est correcte. Une série n'est validée que si ses trois titrages le sont, et un composé que si toutes les séries qu'il utilise le sont : une seule erreur peut donc se répercuter en cascade.
| Niveau | Corrects |
|---|---|
| Titrages | 290 / 291 |
| Séries | 91 / 97 |
| Composés | 32 / 35 |
Cela représente 99.7 % de mesures individuelles correctes, chacune dans la tolérance statistique de l'ajustement de référence.
Nous avons aussi audité l'exécution elle-même, à travers les appels d'outils visibles en Dev mode. Dans Eigent 1.0.7, les sessions Single Agent embarquent toujours des outils de recherche web, de navigateur et de fetch, ce contrôle est donc important : une exécution qui a consulté quoi que ce soit en ligne n'est pas valable.
| Contrôle | Ce que nous avons constaté |
|---|---|
| Aucune donnée externe utilisée | Aucun appel de recherche web, de navigateur ou de fetch. Aucune des 85 commandes de terminal n'a touché au réseau, à un installateur de paquets ni à un chemin hors du dossier de la tâche. |
| Les entrées n'ont pas été modifiées | Les données d'entrée sont identiques, octet pour octet, aux fichiers d'origine. |
| La réponse est sa propre analyse | Relancer le script reproduit la réponse octet pour octet. |
Là où il a échoué - et pourquoi
Gemini 4 Carbon n'a pas passé tous les contrôles. Deux choix de méthode expliquent toutes les erreurs :
- Comment pondérer l'extrapolation. Il a pondéré l'extrapolation méthanol–eau par l'incertitude de mesure, un choix qui diffère de la convention de la référence. Cela a coûté 5 séries et 3 composés. Gemini 4 Carbon a fait ce choix sur la base d'éléments probants - l'ajustement pondéré donnait l'erreur la plus faible par rapport aux composés mesurés dans l'eau - et le brief n'imposait aucune méthode.
- Quelle échelle de pH utiliser. Il a appliqué la fenêtre de pH enregistrée par l'analyste sur une échelle de pH différente de celle de la référence. Cela a coûté 1 titrage et 1 série.
Ni l'un ni l'autre ne relève d'une lacune de l'analyse elle-même. Ce sont deux conventions qu'un expert du domaine reconnaîtrait - le genre de règle maison qu'un laboratoire inscrirait normalement dans ses instructions.
Il s'agissait par ailleurs d'une seule exécution. Sur une tâche aussi difficile, les scores peuvent varier d'une exécution à l'autre.
Ce que nous en retenons
- Les données brutes gardent l'agent honnête. Les nombres calculés par le logiciel du fabricant ayant été effacés, chaque valeur devait venir des signaux - et l'agent devait montrer son travail.
- Décrivez la mesure, pas la méthode. Gemini 4 Carbon a choisi lui-même la physico-chimie, et a justifié chaque choix par des éléments tirés des données.
- Le code est le livrable. Un script qui reconstruit la réponse peut être relancé, lu et relu par un scientifique.
- Les écarts sont des conventions, pas des erreurs. Là où il a échoué, il a fait un choix défendable que les règles maison d'un laboratoire auraient tranché.
Les fichiers bruts d'instruments n'ont pas à attendre leur tour dans une file d'analyse. Confiez-les à Gemini 4 Carbon dans Eigent - puis examinez le raisonnement, pas seulement le résultat.
Crédits : réalisé avec Gemini 4 Carbon et Eigent. Musique : "Dance With You" d'Everet Almond.
