Gemini 4 Carbon：生のラボデータから創薬向け pKa リファレンスセットを再構築する

生のラボデータから創薬向けリファレンスセットへ

pKa は、分子がプロトンを受け取ったり失ったりする pH です。薬がどう溶け、膜をどう透過し、標的にどう結合するかを左右するため、創薬研究者が最初に測定する物性の 1 つです。

測定そのものは、装置にとっては日常業務です。しかし、生の記録を信頼できるリファレンス値に変えるのは専門家の仕事です。訓練を受けたアナリストが電極の読み値を補正し、pH 範囲全体にわたって UV スペクトルをフィッティングし、メタノール–水混合溶媒での測定値を純水中の値へ外挿し、どのランを信頼するかを判断します。これをランごとに繰り返すには、多くの時間と注意が必要です。

そこで、この解析を Eigent の Gemini 4 Carbon に任せました。1 つのブリーフと 97 個の生の装置ファイル（計算結果はすべて消去し、インターネットなし、ヒントなし）から、35 種の薬物様化合物の完全な pKa リファレンスセットが返ってきました。個々の測定値の 99.7% が正解で、このタスクでこれまでに私たちがテストしたどのモデルよりも高いスコアです。

ワークフローの全体像

1 つのブリーフで、生ファイルから完成したリファレンスセットまで進みました。どの段階でも、私たちが確認できるものが残りました。

ここから、Gemini 4 Carbon がどのように進めたかを紹介します。及ばなかった点とその理由も説明します。

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納品されたもの

• 完全な pKa リファレンスセット - すべての滴定の pKa とメタノール含量、すべてのランの水中 pKa、すべての化合物の平均値、標準偏差、採用したランの一覧。
• コードとしての解析 - 生ファイルから回答全体を再構築する 1 本の Python スクリプト。再実行すると、同じ回答がバイト単位で同一に再現されます。
• 手法の要約 - 読み値をどうキャリブレーションしたか、スペクトルをどうフィッティングしたか、ランをどう外挿したか、そしてどのランをなぜ除外したかを文章でまとめたもの。

セットアップ

• Eigent 1.0.7 を使用。1 つのセッションで Single Agent モードを選び、モデルには Gemini 4 Carbon を使いました。
• ローカルフォルダ には、自動滴定装置の生の装置ファイル、化合物とその構造の一覧、メタノール–水混合溶媒の物理定数、そして一般的な科学計算ライブラリと RDKit を備えた Python 環境だけを入れました。
• オフラインで、単独で。 ブリーフはインターネットの使用を禁じており、実行中に質問に答える人もいませんでした。どのランを信頼するか、どの設定に従うかといった判断は、すべてエージェント自身が下しました。
• 生の信号のみ。 装置ソフトウェアが計算した数値はすべて消去されていたため、ファイルのどこにも答えは書かれていませんでした。
• 手法のヒントなし。 ブリーフが記述していたのは測定内容と報告すべき項目であって、解析の方法ではありません。どの物理化学を使うかを選ぶことも、仕事のうちでした。

Gemini 4 Carbon の作業の進め方

Gemini 4 Carbon は人の入力なしに、単一エージェントとしてターミナルでタスクを進めました。実行は 5 つのフェーズに分かれました。

1. 全体の把握。 化合物リストとキャリブレーション定数を読み、すべてのアッセイタイプにわたって装置の XML を解析し、最初のステータス更新を投稿しました："now analyzing instrument recordings, medium composition, and electrode/UV equations."

2. 装置のリバースエンジニアリング。 滴定装置が電極のミリボルト値を pH に変換する仕組みと、4 パラメータの電極キャリブレーションがそれを真の水素イオン濃度に対応付ける仕組みを解明しました。ある組成定数の背後にある式 a = 1 + b·(0.2 + 0.025/V) を滴下量から導き出し、ファイルの値と 3 × 10⁻⁵ の精度で一致させました。続いて、97 ファイルすべてについてアナリストの設定を調べました：pH と波長のウィンドウ、濁度の上限、遷移の数です。

3. 解析の構築とテスト。 多波長スペクトルフィッティングを構築し、1 つの化合物で試してから、291 回の滴定すべてに適用しました。希釈補正は単一化学種のプラトーと直接照合して確認し、RDKit を使って各化合物を酸、塩基、両性電解質に分類しました。さらに、アナリストが手動で設定を上書きしていたスイープをすべて見つけ出し、その選択に従いました。

4. ラボの研究者のような品質管理。 2 回目のステータス更新："now examining edge cases, turbid sweeps, multiprotic zwitterions, and outlier runs." 見つけたもの：

   • C21_4 - 化合物が水中で沈殿していました。このランのスペクトルは他のランとの一致度が 0.20 しかなかったため、化合物の平均から除外しました。
   • C27_1 - 吸光度が低く、スペクトルが誤っているバイアル。2 つの UV バンドを別々にフィッティングすることで発見しました。
   • C29_2 - 物理的にありえない外挿の傾き（同じ化合物の他のランの +98 と +114 に対して +200）だったため、このランを除外しました。
   • 500 nm での負の吸光度 - 参照スペクトル中の気泡が原因であることを突き止めました。

   さらに、一部の化合物にランが追加されている理由を理解するために、ラボの実験履歴と 2022 年 1〜2 月の再測定を調べました。そして、独立した根拠に照らして自らの手法を検証しました。水中でも直接測定されていた 15 化合物で、重み付き外挿と重みなし外挿を比較したのです。重み付き版のほうが誤差が小さかった（0.0604 対 0.0623）ため、そちらを採用しました。

5. 納品。 451 行の解析スクリプトを 1 本書いて実行し、出力のスキーマ、型、値の範囲を検証しました。

合計で、モデル呼び出し 76 回、ターミナルコマンド 85 回。失敗した呼び出しはなく、人の入力もありませんでした。

結果

フォルダには 2 つのものが作成されました。291 回の滴定、97 ラン、35 化合物からなるリファレンスセットと、それを構築したスクリプトです。Gemini 4 Carbon の最終メッセージは、手法（媒体組成と電極キャリブレーション、多波長 UV フィッティング、水中への外挿、ランの選別）を要約し、除外したすべてのランとその理由を一覧にしていました。

スコア

回答は、エージェントのフォルダの外で、リファレンスセットと照合して採点しました。採点は厳格です。すべての滴定、ラン、化合物がそれぞれ個別の合否チェックの対象で、滴定は、その pKa がリファレンスフィットの統計的不確かさに収まり、かつメタノール含量が正しい場合にのみ合格します。ランは 3 回の滴定すべてが合格した場合にのみ、化合物は使用したすべてのランが合格した場合にのみ合格となるため、1 つの誤りが連鎖的に波及することがあります。

つまり、個々の測定値の 99.7% が正解で、そのそれぞれがリファレンスフィットの統計的許容範囲内に収まっています。

実行そのものも、Dev mode でツール呼び出しを確認して監査しました。Eigent 1.0.7 では、Single Agent セッションには常に Web 検索、ブラウザ、フェッチのツールが付いているため、このチェックは重要です。何かを調べた実行は無効になります。

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及ばなかった点とその理由

Gemini 4 Carbon はすべてのチェックに合格したわけではありません。不合格はすべて、2 つの手法上の選択で説明できます：

1. 外挿の重み付けをどうするか。 メタノール–水からの外挿を測定の不確かさで重み付けしましたが、これはリファレンスの慣例とは異なる選択でした。これで 5 ランと 3 化合物を落としました。Gemini 4 Carbon は根拠に基づいてこれを選びました。水中で測定された化合物に対して、重み付きフィットのほうが誤差が小さかったからです。また、ブリーフは手法を指定していませんでした。
2. どの pH スケールを使うか。 アナリストが記録した pH ウィンドウを、リファレンスとは異なる pH スケールで適用しました。これで 1 滴定と 1 ランを落としました。

どちらも解析そのものの欠陥ではありません。いずれも分野の専門家なら気づく慣例の違いで、ラボなら通常は指示書に書き込んでおくような独自ルールの類です。

また、これは 1 回だけの実行です。これほど難しいタスクでは、スコアは実行ごとに変わることがあります。

わかったこと

• 生データがエージェントを誠実に保つ。 ベンダーが計算した数値を消去したことで、すべての値は信号から導き出す必要があり、エージェントは作業の過程を示さざるをえませんでした。
• 手法ではなく測定を記述する。 Gemini 4 Carbon は物理化学を自ら選び、それぞれの選択をデータに基づく根拠で正当化しました。
• 成果物はコード。 回答を再構築するスクリプトなら、科学者が再実行し、読み、レビューできます。
• 不合格は慣例の違いであって、誤りではない。 及ばなかった箇所でも、Gemini 4 Carbon は筋の通った選択をしており、ラボの独自ルールがあれば決着していた問題でした。

生の装置ファイルを、解析待ちの列に並ばせておく必要はありません。Eigent の Gemini 4 Carbon に任せて、結果だけでなく推論もレビューしましょう。

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クレジット：Gemini 4 Carbon と Eigent で作成。音楽："Dance With You" Everet Almond。